奇异博士施展遗忘魔咒后，全世界忘记了彼得·帕克。四年后，他独自以蜘蛛侠身份守护纽约，刻意疏远MJ和内德。一天，彼得出手拦截被心灵感应者控制的坦克，对方协助蝎子逃狱，并在寻找“V-Max”。叶琳娜告知有人袭击损害控制部，但局长梅茨格否认知情。
彼得偶遇MJ和内德，两人却认不出他。得知MJ有新男友后情绪崩溃，随后身体发生变异，感应力增强并能射出有机蛛丝。他失控重伤蝎子并误伤警察。布鲁斯·班纳协助他制作抑制器。期间心灵感应者控制MJ折磨彼得，彼得被迫妥协并识破对方是琴·葛蕾。为保护MJ，他将她带到惩罚者处，完成抑制器后制伏葛蕾。
真相揭开：莎拉是葛蕾的姐姐，曾被损害控制部绑架，“V-Max”只是她临死前看到的通风口标签。愤怒的葛蕾能力暴增，定身全城。彼得免疫其能力，接纳变异后击败敌人，并感化葛蕾。惩罚者误射，彼得挡枪重伤，葛蕾用念力维持他生命。事后葛蕾离开，梅茨格失踪，损害控制部被调查。彼得不再执著独行，主动向内德自我介绍。片尾显示蜘蛛侠出现在外太空。
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